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Wade Wilson, ancien membre des forces spéciales, découvre qu'il est atteint d'un cancer en phase terminale. Devant sa fin imminente, il accepte de suivre un traitement mis au point par le machiavélique Ajax. Grâce aux procédés génétiques, le jeune homme devient un mutant doté de la capacité de guérir ses blessures instantanément, mais il est complètement défiguré. Pour interrompre les expériences qui vont le transformer en esclave, il s'évade du laboratoire secret. Wade Wilson cache la laideur de son visage avec un masque et endosse un costume rouge. Sous le surnom Deadpool, il se lance à la poursuite du malfaisant Ajax et de sa bande.